圖像捕捉阿爾茨海默氏癥等疾病中蛋白質崩潰的關鍵時刻

為了在我們身體的細胞內執行無數的功能，許多類型的勤勞蛋白質會從稱為冷凝物的密集液滴中滑入和滑出加速生化反應根據需要。

但這種流動性會在疾病中崩潰——例如阿爾茨海默氏癥疾病帕金森氏癥和肌萎縮側索硬化癥 （ALS） – 其標志是在神經細胞中形成的塊狀蛋白質的固體聚集體。

現在，一組研究人員已經開發出一種新的方法，用于成像已知在神經退行性疾病中聚集的蛋白質開始聚集在一起的那一刻。

形成團塊等標志性結構，斑塊和纏結的原纖維，“蛋白質不再表現出快速可逆性，回到液體形式，”解釋領導這項研究的悉尼大學的蛋白質生物物理學家Yi Shen。

“因此，監測冷凝水動力學至關重要，因為它們直接影響病理狀態。

過去的研究表明，聚集在ALS（一種影響運動功能的衰弱性疾病）中的蛋白質以非常高的濃度以“過飽和”狀態存在超過其典型溶解度.換句話說，這些蛋白質以可溶性形式在邊緣搖搖欲墜，如果細胞不堪重負，它們很容易凝固。

為了仔細研究這些蛋白質的行為，Shen及其同事開發了兩種新方法來密切監測蛋白質從液相到固相的轉變。

他們的第一個測試是針對一種稱為融合在肉瘤（FUS）蛋白中的DNA / RNA結合分子，該分子聚集在ALS和額顳癡呆中。

當像FUS這樣的蛋白質在冷凝物中濃縮為凝膠時，致密的富含蛋白質的相被稀釋的分子耗盡的相包圍。將如此多的蛋白質靠近在一起可以使混合物進一步聚集，不可逆地形成固體團塊。

研究人員對FUS凝聚物的溶液進行了成像，因為它們在24小時內形成，使用兩種方法收集通過致密蛋白質“球”折射并從致密蛋白質“球”散射回來的光。這些圖案反映了冷凝水的內部結構和密度，冷凝水在五天后凝固。

“我們使用快速相機以高幀速率記錄長明場圖像序列。這使我們能夠同時探索快速（以高幀速率采集）和慢速動態（通過長時間采集），“Shen及其同事在他們發表的論文中寫道.

就像黑夜中的爆炸一樣，你可以看到熒光綠色蛋白質從黑暗中出現，因為它們聚集在一起，似乎從凝結物邊緣的溶液中拉出越來越多的蛋白質，直到整個質量似乎內爆。

如果您在上面的延時視頻中錯過了這一點，請再次仔細觀察：它顯示了從液體到固體蛋白質的轉變從球形冷凝物的外邊緣開始，球形冷凝物變稠并向內遷移到核心，直到整個液滴變成固體狀凝膠。

“這是從基本角度理解神經源性疾病如何發展的一大步，”說沈。

“我們現在可以直接觀察到這些關鍵蛋白質在納米尺度上從液體到固體的轉變 - 百萬分之一米的規模，”增加Daniele Vigolo，悉尼大學的生物醫學工程師。

雖然這些實驗是在實驗室制造的蛋白質溶液中進行的，而且細胞內顯然還有更多的事情發生，但研究人員表示，他們的發現為神經退行性疾病背后的基本物理過程提供了新的見解。

如果成像技術可以與其他蛋白質復制，我們可能會更多地了解這些蛋白質相互作用的奇怪方式。

該研究已發表在美國國家科學院院士.

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