經過 25 年的搜索發現罕見神經系統疾病的遺傳原因

你可能沒有聽說過脊髓小腦性共濟失調 4 型（SCA4），因為它是一種非常罕見的疾病 - 但經過四分之一個世紀的研究，SCA4背后的遺傳編碼現已被確定，可能為這種嚴重疾病開辟新的治療選擇。

這一發現背后的一個國際研究小組表示，它首次確定了這種使人衰弱的疾病的原因。SCA4患者在行走和平衡方面逐漸惡化，目前尚無治愈方法。

由于 SCA4 顯然是代代相傳的，科學家們知道遺傳學參與其中，但它需要最新的基因組測序技術，以及對6,495個基因組測序數據集的搜索，揭示了一種名為ZFHX3的基因片段是該疾病背后的罪魁禍首。

使用長讀長基因組測序突出顯示了基因ZFHX3，顧名思義，這意味著可以識別更長的DNA片段。ZFHX3 位于具有大量重復片段的 DNA 區域，因此難以分析。

更重要的是，突變本身就是這些重復片段之一。

“這種突變是一種有毒的擴展重復序列，我們認為它實際上干擾了細胞處理未折疊或錯誤折疊的蛋白質的方式。說猶他大學的神經學家Stefan Pulst。

研究小組發現，ZFHX3的一部分比發展SCA4的人應該長得多，并且具有這種擴展版本的細胞顯示出不健康的跡象 - 具體來說，它們不能完成基本工作回收蛋白質正如他們應該的那樣。

進一步的研究表明，ZFHX3突變堵塞了蛋白質回收機制，可能導致神經細胞中毒，并導致隨著 SCA4 的出現而惡化的嚴重癥狀。

研究人員熱衷于感謝他們從SCA4家庭那里得到的幫助，沒有他們，新發現是不可能的。該團隊能夠將這種疾病一直追溯到1840年代的鹽湖谷。

“自2010年以來，我一直在直接研究SCA4，當時第一個家庭找到我，一旦你去他們家了解他們，他們就不再是DNA小瓶上的數字了。說猶他大學的神經學家卡拉·菲格羅亞（Karla Figueroa）。

“這些人是你每天都能看到的......你不能走開。這不僅僅是科學。這是某人的生活。

所有類型的脊髓小腦性共濟失調都會影響周圍美國有 150,000 人（人口 3.415 億），而具有特定類型 4 的人數遠少于此，但這項新研究意味著可以對受影響的人進行致病基因檢測。

再往下走，可以進行治療，現在我們知道是什么觸發了SCA4。更重要的是，這項新研究背后的研究人員認為，其他脊髓小腦性共濟失調類型也可能發生類似的事情。

“真正改善遺傳性疾病患者生活的唯一步驟是找出主要原因是什么，”說普爾斯特。“我們現在可以在多個層面上攻擊這種突變的影響。

該研究已發表在自然遺傳學.

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