人類基因組中發現新的“突變熱點”

科學家們已經精確定位了人類基因組中DNA最有可能發生突變的區域。

在RNA聚合酶它“打開”你的DNA來讀取和復制指令——稱為轉錄起始位點——你的基因組特別容易受到損傷，偶爾出現不完美的修復，可能導致永久性變化。科學家稱這些地點為“突變熱點”，它們對理解這些地點可能至關重要遺傳病.

“這些序列極易發生突變，是整個人類基因組中功能最重要的區域之一，與蛋白質編碼序列齊名。”遺傳學家說，Donate Weghorn西班牙基因組調控中心的成員。

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遺傳突變通常發生在受損的DNA無法正確自我修復時，導致基因組發生小幅但不可逆的變化。

大多數突變是良性的且不影響健康或發育。很少有突變這可能有益.有利的 m日期驅動演化以及生活適應變化環境的能力。

但有害突變可能會引發真正的問題——甚至可能傳給后代.

估計全球3億人受罕見遺傳疾病影響。了解人類基因組對突變的易感性對于開發準確研究這些疾病的模型至關重要。

基因組損傷大幅增加在一個稱為轉錄，你的DNA被復制成稱為RNA的信使分子。

把你的基因組想象成一本食譜，把基因想象成食譜中的一道菜。RNA聚合酶打開食譜，將食譜抄寫到便簽紙上——RNA——然后書本啪地合上。這些行為可能導致每天每細胞數十萬次損傷。

韋霍恩和他的同事想知道，轉錄起始部位的這種額外磨損是否會導致不完全修復的速度加快——這種修復最終會變成永久性的基因突變。

為了驗證這一觀點，研究人員深入挖掘了龐大的人類基因組數據集，追蹤了超過22萬個個體中近1.5萬個基因的極罕見突變（ERVs）。這些突變是可遺傳的，已經持續了好幾代。

他們還分析了10項“三重奏”研究的數據。這些是研究該過程通過測序父親、母親及其共同孩子的基因組，識別出孩子未繼承的突變，稱為新變異（DNM）。換句話說，突變是在精子、卵子中隨機發生的，或者在它們融合后發生的。

在ERVs患者中，研究人員發現轉錄起始位點周圍有一個非常強烈且一致的突變熱點。回到食譜的比喻，就像廚師打開時撕破了頁面，或者把醬汁掉在頁面上，修復損傷時遮擋或改變了成分表的一部分。

然而，在DNM的研究中，這個熱點神秘地消失了。如果它真的存在，應該會以新的突變和遺傳的變異形式出現。

答案來自11項先前發表的研究，涉及馬賽克突變，發生在胚胎受精后細胞分裂的初期階段。這事每個人都會發生;我們都攜帶著至少有一個細胞帶有馬賽克變異。

當團隊查看拼接數據時，缺失的熱點重新出現——與ERV分析中的熱點位置完全相同。

早期胚胎突變聚集在轉錄起始位點，但由于嵌合突變是斑塊狀的，它們可能看起來像測序噪聲，許多DNM研究流程會自動排除它們。

“這些研究存在盲點，”韋格霍恩說.

“為了解決這個問題，可以觀察突變的共現模式，幫助檢測馬賽克突變的存在。或者重新審視數據，重新審視那些在轉錄起點附近被熱點影響最強基因的被丟棄突變。”

通過綜合分析這三個數據集，研究人員揭示了轉錄起始位點漏洞背后的機制。

基因的起始是一個繁忙、脆弱且復雜的環節，RNA聚合酶經常在此暫停，短暫地解開DNA。這種機制可能會失效，或者讓DNA暴露過久，導致損傷留下疤痕，而非干凈愈合。

這是關于DNA突變來源的缺失一塊拼圖——也可能改善依賴新突變數據的遺傳疾病研究。

該研究已發表于自然傳播.

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