您的疾病遺傳風險可能會因您的環境而改變

坐在醫生的檢查室里，當她告訴我時，我感到很驚訝，“遺傳學對慢性病并不重要。相反，她繼續說，“一個人的生活方式、他們吃什么和鍛煉多少，決定了他們是否患心臟病。

作為研究人員研究疾病的遺傳學，我并不完全不同意——生活方式因素在決定誰會患病和誰不會患病方面發揮重要作用。

但他們遠非故事的全部。自科學家繪制出人類基因組2003 年，研究人員了解到遺傳學在一個人的疾病風險中也起著重要作用。

側重于估計疾病遺傳性——也就是說，遺傳差異在多大程度上解釋了疾病風險的差異——通常將很大一部分疾病變異歸因于遺傳學。

整個基因組的突變似乎在以下疾病中發揮作用：2 型糖尿病，大約是17% 可遺傳和精神分裂癥，大約是80% 可遺傳.

與泰薩克斯或囊腫性纖維化，其中單個基因的突變會導致疾病，慢性疾病往往是多基因的，這意味著它們受到整個基因組中許多基因的多個突變的影響。

每種復雜疾病都有遺傳和環境風險因素。由于技術挑戰和缺乏大型、統一的數據集，大多數研究人員單獨研究這些因素。盡管有些人已經設計出克服這些挑戰的技術，但它們尚未應用于全面的疾病和環境暴露。

在我們最近發表的研究中，我的同事Alkes 價格和我開發的工具以利用新可用的數據集來量化關節效果遺傳和環境風險因素對生物學基礎疾病的影響。

阿司匹林、遺傳學和結腸癌

為了說明基因-環境相互作用對疾病的影響，讓我們考慮使用阿司匹林和結腸的例子癌癥.

2001 年，Fred Hutchinson 癌癥研究中心的研究人員正在研究如何定期服用阿司匹林降低患結腸癌的風險。他們想知道減慢身體分解阿司匹林的速度的基因突變——這意味著體內的阿司匹林水平會保持更長時間——是否會增加該藥物對結腸癌的保護作用。

他們是對的：只有阿司匹林代謝緩慢的患者患結腸癌的風險降低，這表明藥物的有效性可能取決于一個人的遺傳學。

這就提出了一個問題，即遺傳學和不同的環境暴露的組合，例如患者正在服用的藥物，可能會影響一個人的疾病風險以及治療對他們的效果。有多少例遺傳變異直接影響藥物的有效性？

結腸癌和阿司匹林的基因-環境相互作用是不尋常的。它涉及基因組中單個位置的突變，對結腸癌風險有很大影響。過去 25 年的人類遺傳學向研究人員表明，這類大效應突變很少見.

例如，一項分析發現，遺傳變異對身高的中位效應為僅 0.14 毫米.相反，通常有數百種變化，每一種變化都對一個人的疾病風險產生微小但累積的影響，因此很難找到。

研究人員如何檢測基因組中數百個點的這些微小的基因-環境相互作用？

多基因基因-環境相互作用

我們首先尋找整個基因組的遺傳變異在不同環境中對一個人的生物學產生不同影響的案例。我們不是試圖一次檢測一個遺傳變異的微小影響，而是整個基因組的聚合數據將這些微小的個體效應轉化為全基因組的大效應。

使用來自英國生物樣本庫– 一個包含約 500,000 人的遺傳和健康數據的大型數據庫 – 我們估計了數百萬個遺傳變異對 33 種復雜特征和疾病的影響，例如身高和哮喘。

我們根據空氣污染、吸煙和飲食模式等環境暴露對人群進行分組。最后，我們開發了統計測試來研究遺傳學對疾病風險和生物標志物水平因這些曝光而異。

我們發現了三種類型的基因-環境相互作用。

首先，我們發現19 對受整個基因組遺傳變異影響的復雜性狀和環境暴露。例如，遺傳學對體內白細胞水平的影響在吸煙者和非吸煙者之間有所不同。

當我們比較兩組之間基因突變的影響時，基因-環境相互作用的強度表明吸煙改變了遺傳學影響白細胞計數的方式。

其次，我們尋找性狀的遺傳力隨環境而變化的情況。換句話說，不是一些遺傳變異在不同環境中具有不同的影響，而是它們都在某些環境中變得更強。

例如，我們發現體重指數（體重與身高的比率）的遺傳性在最活躍的人中增加了 5%。這意味著您越活躍，遺傳學在 BMI 中的作用就越大。我們發現28 個這樣的 trait-environment 對，包括 HDL 膽固醇水平和飲酒量，以及神經質和自我報告的失眠。

第三，我們尋找一種稱為比例或聯合放大.在這里，遺傳效應隨著環境暴露的增加而增長，反之亦然。這導致遺傳和環境對性狀的影響相對相等。

例如，隨著自我報告的看電視時間增加，一個人的腰臀比的遺傳和環境差異都會增加。這可能反映了與看電視時間相關的其他行為的影響，例如體育鍛煉減少。

我們發現15 個這樣的 trait-environment 對，包括肺活量和吸煙，以及葡萄糖水平和飲酒量。

我們還尋找了生物性別而不是環境暴露影響與基因相互作用的案例。以前的工作已經顯示了這些的證據按性別分類的基因相互 作用，我們發現了生物性別對所有三種類型的基因-環境相互作用影響的其他例子。例如，我們發現神經質具有因性別而異的遺傳效應。

最后，我們還發現多種類型的基因-環境相互作用可以影響同一性狀。例如，遺傳學對收縮壓的影響因性別而異，這表明某些遺傳變異對男性和女性的影響不同。

新的基因環境模型

我們如何理解這些不同類型的基因-環境相互作用？我們認為，它們可以幫助研究人員更好地了解從遺傳和環境風險到疾病的潛在生物學機制，以及遺傳變異如何導致人與人之間疾病風險的差異。

與同一功能相關的基因在稱為通路的單位.例如，我們可以說參與制造血紅素（紅細胞中攜帶氧氣的成分）的基因是血紅素合成途徑.

由此產生的血紅素在體內循環的量會影響其他生物過程，包括可能導致貧血和癌癥.我們的模型表明，環境暴露會改變這些途徑的不同部分，這可能解釋了為什么我們看到不同類型的基因-環境相互作用。

將來，這些發現可能會導致基于個人基因組的更加個性化的治療方法。例如，臨床醫生有一天可能能夠判斷某人是否更有可能通過服用減肥藥或鍛煉來降低患心臟病的風險。

我們的結果表明，研究基因-環境相互作用不僅可以告訴研究人員哪些遺傳和環境因素會增加您患病的風險，還可以告訴研究人員身體哪里出了問題。

阿倫·杜爾瓦蘇拉， 人口與公共衛生科學助理教授，南加州大學

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