Moderna 能否在基于 COVID-19 mRNA 研究的 HIV 疫苗方面取得重大突破？

我在非常有希望的陣營。

在我的非專業意見中，成功培養針對 HIV 的良好抗體的主要挑戰之一是難以產生穩定的 HIV 外殼蛋白。由于其非結構化鉸鏈結構域、眾多糖基化位點和三聚化，HIV Env 蛋白是眾所周知的合成蛋白質。由于這個眾所周知的生物物理學問題，過去使用 HIV 部分來提高免疫反應的嘗試都失敗了，因為大多數抗體是針對更不保守的 GP120 亞基而不是穩定和保守的 GP41 亞基產生的。這種不良的免疫反應使 HIV 完全逃避了人體免疫系統。

經過數十年的生物物理學研究，科學家們發現獲得正確免疫反應的最佳方法是將 Env 蛋白打開為所謂的前發夾中間體，該中間體暴露 gp41 結構域。這與 SARS-CoV2 疫苗設計非常相似，后者利用 2P 突變來穩定融合前峰值。

由于用穩定的前發夾 HIV 包膜減毒一直是一個挑戰，我們在很大程度上依賴于亞基方法。但是我們有一個相當有限的生產方法工具箱來制作正確的子單元。如前所述，可溶性單體 gp120 亞基幾乎無用。制作穩定的三聚體非常痛苦，因為您需要同時生產三聚體并獲得正確的聚糖。理想情況下，我們會有一個膜錨定的穩定的融合前三聚體，它為我們帶來了許多納米顆粒疫苗的設計。

但是，表達糖基化、膜錨定的穩定融合前三聚體的另一種途徑是根本不利用蛋白質合成方法。我們可以利用宿主細胞的表達能力為我們呈現所需的抗原。這就是 mRNA 平臺的用武之地，理論上，這繞過了現有疫苗技術的大量技術挑戰。

我也希望這能回答另一個經常被問到的問題，如果我們花盡可能多的時間研究艾滋病毒，我們會花時間研究冠狀病毒，我們會有疫苗嗎？我會爭辯說，我們對設計有效的冠狀病毒疫苗如此了解的唯一原因是因為我們花了很多時間來應對艾滋病毒。

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