我們數百萬人攜帶一種遺傳變異，增加了“內爆”細胞死亡的風險

細胞一直在我們體內死亡;多沒有太多大張旗鼓.其他人在感染的脅迫下自我內爆，他們的解體遺骸觸發免疫系統進入高度警惕狀態。

而通常嚴格控制，這些程序性細胞死亡的過程可以解脫，致癌如果細胞不死亡或釋放太多炎癥，如果細胞比它們應該更頻繁地膨脹。

最近，一組研究人員發現了一個遺傳失誤這消除了蜂窩制動器壞死性凋亡– 兇猛類型的程序性細胞死亡，通常會提醒免疫系統入侵者的存在，但如果不受控制，可能會引發過度的炎癥反應。

現在，在他們最新的研究中，研究人員估計，這種遺傳變異，編碼一種叫做MLKL的蛋白質的基因的單堿基變化，可以在多達3%的人身上發現。

研究人員尚未將這種MLKL基因變異與任何一種特定疾病聯系起來，盡管在表征了其在細胞培養和動物模型中的影響后，他們相信它可以增加人們的炎癥性疾病如糖尿病當與其他遺傳和環境因素相結合時。

“對于我們大多數人來說，當身體告訴它停止時，MLKL會停止，但2%到3%的人有一種對停止信號反應較差的MLKL。解釋澳大利亞墨爾本Walter and Eliza Hall醫學研究所（WEHI）的細胞生物學家Sarah Garnish領導了這項最新研究。

“雖然2%到3%似乎并不多，但當你考慮到全球人口時，這加起來有數百萬人攜帶這種基因變異的拷貝。

遺傳變異被稱為S132P，用于沿MLKL蛋白用脯氨酸分子132個氨基酸取代絲氨酸。

在他們的早期工作，由WEHI細胞生物學家Joanne Hildebrand領導的研究小組將S132P確定為第三大最常見的人類。錯義變體在 MLKL 中。他們也穩步展示了它積聚在細胞膜中直到那些超負荷的細胞破裂，用稱為細胞因子的炎癥分子內爆。

在這項研究中，研究人員重新訪問了全球基因組測序數據數據庫，發現迄今為止在東亞血統的人群中不存在S132P變異;在非洲和拉丁裔人群中罕見;在德系猶太人血統的個體中更常見。

他們還在澳大利亞免疫相關疾病患者的登記中確定了兩名攜帶者，但希望在得出任何結論之前更好地了解S132P如何影響炎癥反應。

實驗室實驗揭示了S132P如何促進細胞膜中MLKL蛋白的積累，從而增強壞死性凋亡。具有該變體的細胞也能夠覆蓋化學指令以阻止MLKL活性，保留其自爆能力。

此外，被工程改造為攜帶兩個類似于人類變體的不規則MLKL拷貝的小鼠顯示出紊亂的免疫反應：它們的病原體防御系統因免疫細胞的廣泛缺陷而受損，這些細胞的前體在壓力下顯示出“增強的細胞死亡傾向”。

大多數人不攜帶兩個不規則的MLKL拷貝，研究中只有一個拷貝的小鼠沒有顯示出相同的壞死性凋亡風險。因此，這并不一定意味著患有突變的人注定要生病。

顯然有些事情正在發生，但還有很多工作要做，以了解MLKL中的遺傳怪癖如何可能導致人類的炎癥狀況。

炎癥在各種疾病作為糖尿病癡呆，子宮內膜異位對于哮喘，有很多很好的理由進行調查。

“像這樣的基因變化通常不會隨著時間的推移在人群中積累，除非有原因 - 它們通常會被傳遞，因為它們做了一些好事，”說加尼什博士。

“我們正在研究這種基因變化的缺點，但我們也在尋找好處。

該研究已發表在自然通訊.

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