阿爾茨海默氏癥專家解釋基因突變如何減緩疾病

家族中的疾病通常有遺傳原因。有些是基因突變如果遺傳，會直接導致疾病。其他是風險基因影響身體的方式增加了某人患上這種疾病的機會。

在阿爾茨海默病，三個特定基因中的任何一個的基因突變都可能導致疾病，其他風險基因增加或降低發展的風險阿爾茨海默氏癥.

一些基因突變或變異與導致阿爾茨海默病的其他遺傳改變相互作用。

在某些情況下，基因改變可以與引起阿爾茨海默氏癥的遺傳變異相互作用，從而證明是有益的;它們實際上抑制了其他突變通常會導致的病理性大腦變化。

這些保護性基因變異可以大大減緩或防止認知能力下降。在兩個最近的病例報告在家族性阿爾茨海默病上，突變將阿爾茨海默病的癥狀推遲了幾十年。

我是一個神經學家和神經科學家他的職業生涯一直在研究阿爾茨海默病，并在實驗室和診所癡呆。確定基因如何影響大腦化學對于了解阿爾茨海默病如何進展和設計預防或延緩認知能力下降的干預措施至關重要。

淀粉樣蛋白假說

在1990年代初期，科學家提出了淀粉樣蛋白假說解釋阿爾茨海默病是如何發展的。在阿爾茨海默病患者大腦中檢測到的第一個神經病理學變化是形成淀粉樣斑塊– 稱為β-淀粉樣蛋白的蛋白質塊塊。

阿爾茨海默氏癥大腦中的其他變化，例如另一種稱為神經原纖維纏結的異常蛋白質的積累，被認為在疾病過程的后期發展。

β-淀粉樣蛋白開始在大腦中積聚長達 15 年在癥狀出現之前。癥狀與神經原纖維纏結的數量在大腦中——纏結越多，認知就越差。研究人員試圖確定預防或去除大腦中的淀粉樣斑塊是否是一種有效的治療方法。

想象一下，當研究人員確定了導致家族性阿爾茨海默病的三種不同基因時，科學界的興奮程度 - 這三種基因都與β-淀粉樣蛋白有關。

第一個是淀粉樣蛋白前體蛋白基因。該基因指導細胞產生淀粉樣蛋白前體蛋白，該蛋白分解成更小的片段，包括在大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊的β-淀粉樣蛋白。

第二個基因被稱為早老素1或PSEN-1，一種將前體蛋白切割成β-淀粉樣蛋白所需的蛋白質。

第三個基因，早老素2或PSEN-2，與PSEN-1密切相關，但在少數家族性阿爾茨海默病家族中發現。

這些發現為淀粉樣蛋白假說對該疾病的解釋增加了力量。然而淀粉樣蛋白假說的不確定性和反對在過去的幾十年里得到了發展。這在一定程度上與認識到其他幾個過程 - 神經原纖維纏結，炎癥和免疫系統激活 - 也參與阿爾茨海默氏癥的神經變性有關。

該假設也受到重大阻力后許多臨床試驗試圖阻止淀粉樣蛋白的作用或將其從大腦中移除不成功.在某些情況下，治療有明顯的副作用。一些研究人員有想出強大的防御的假設。但直到臨床試驗基于淀粉樣蛋白假說可以顯示明確的結果，不確定性仍然存在。

具有治療意義的基因發現

絕大多數——90%以上– 的阿爾茨海默氏癥病例發生在晚年，疾病患病率從 65 歲及以上逐漸增加。這類病例大多是散發的，沒有明確的阿爾茨海默氏癥家族史。

然而，相對較少的家庭具有導致疾病遺傳的三種已知基因突變之一。在家族性阿爾茨海默氏癥，每一代中有50%的人會遺傳突變基因并更早地患上這種疾病，通常是從30多歲到50歲出頭。

在 2019 年和 2023 年，研究人員發現了至少兩個其他基因的變化，這些基因顯著延遲了家族性阿爾茨海默病突變患者的疾病癥狀發作。這些突變基因是在哥倫比亞的一個非常大的家庭中發現的，該家庭的成員在40多歲時往往會出現阿爾茨海默氏癥癥狀。

一個家庭中的女人攜帶突變的PSEN-1基因沒有任何認知癥狀直到她70多歲。遺傳分析顯示，她在編碼稱為載脂蛋白E的蛋白質，或 ApoE。

研究人員認為這種突變被稱為基督城變體- 以新西蘭首次發現突變的城市命名 - 負責干擾和減緩她的疾病。

重要的是，她的大腦有大量的淀粉樣斑塊，但很少有神經原纖維纏結。這表明兩者之間的聯系被打破了，神經原纖維纏結的抑制數量也減緩了認知喪失。

2023年5月，研究人員報告說同一個大家庭中的兩個兄弟姐妹直到60多歲或70多歲后期才出現記憶問題，并且被發現攜帶編碼一種叫做reelin的蛋白質的基因突變。對小鼠的研究表明，卷軸具有對淀粉樣斑塊沉積的保護作用在大腦中。

在這些患者的大腦中，與患有基督城變異體的患者一樣，有大量的淀粉樣斑塊，但很少有神經原纖維纏結。這一觀察結果證實了纏結是導致認知喪失的原因，并且有幾種方法可以“斷開”淀粉樣蛋白和神經原纖維纏結的積累。

尋找可能模仿基督城變體或卷軸突變的保護作用的藥物可能有助于延緩所有患者的阿爾茨海默病癥狀。由于絕大多數非家族性阿爾茨海默氏癥在70歲或75歲之后出現，因此阿爾茨海默氏癥首發癥狀出現10年的延遲可能會對阿爾茨海默氏癥的出現產生巨大影響降低疾病的患病率.

這些發現表明，阿爾茨海默氏癥可以減緩，并有望帶來更多的新療法，有朝一日不僅可以治療這種疾病，還可以預防它。

啟動和停止

盡管有20多年的懷疑和治療失敗，但在過去的幾年里，三種不同的治療方法 - aducanumab，lecanemab和donanemab - 已經看到了積極的結果，這些治療方法可以去除淀粉樣斑塊并在一定程度上減緩認知功能的喪失。

盡管仍有關于減緩衰退在多大程度上具有臨床意義的討論，但這些成功為淀粉樣蛋白假說提供了支持。他們還建議，最佳治療需要其他策略。

美國食品和藥物管理局 2021 年批準的第一個抗體阿爾茨海默氏癥的治療，aducanumab，以Aduhelm品牌出售，是有爭議的。兩者中只有一個臨床試驗在人群中測試其安全性和有效性產生了積極的結果。FDA根據該單一研究批準了該藥物，通過加快審批流程滿足未滿足臨床需求的治療可以得到快速批準。

第二種抗體，Lecanemab，作為Leqembi出售，于 2023 年 1 月通過相同的加速審批途徑獲得批準。就在那時完全批準2023 年 7 月。

第三種抗體多那單抗成功完成三期臨床試驗并正在等待更多的安全數據。當提交給FDA時，該機構將考慮批準該藥物。

史蒂文·德科斯基，神經病學和神經科學教授，佛羅里達大學

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