這種罕見的基因突變會殺死腦細胞，我們終于知道原因了

對一種極其罕見的基因突變的實驗幫助揭示了腦細胞死亡的新機制。

研究結果提出了類似的細胞死亡通路可能共同導致其他腦部疾病的可能性比如阿爾茨海默病,帕金森病，或者亨廷頓舞蹈癥.

由德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心科學家領導的團隊發現，該基因突變導致小鼠神經元經歷漸進性炎癥和細胞死亡。在實驗室培養的人類腦細胞中，具有相同突變的患者皮膚細胞，神經元的死亡方式極為相似。

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這種特殊的程序化細胞死亡形式，稱為鐵磷遁由鐵的積累和細胞膜的氧化損傷觸發。

研究人員基于對神經元表達蛋白的分析，認為這一機制類似于癡呆中的細胞死亡。最近的證據，例如，建議鐵磷脂貯積癥與阿爾茨海默病有關。

在人類中，這種極其罕見的遺傳疾病是稱為Sedaghatian型脊椎骨骺發育不良（SSMD），即其特征是嚴重的腦部和骨骼異常。確實如此首次描述1980年及此后，只有幾十人已有正式病例記錄，許多描述兒童在嬰兒早期夭折。

近年來，全基因組測序技術已經發展到鏈接SSMD是指編碼一種名為GPX4通常被認為是鐵剝蝕的“守護者”，因為它能保護細胞膜免受氧化損傷。

雖然該基因的突變不一定會導致早發性癡呆，但這項針對小鼠細胞和實驗室培養的新研究類器官《迷你大腦》揭示了GPX4如何保護神經元，以及其功能失調可能導致細胞死亡。

該研究聚焦于美國三名患有SSMD的兒童，他們表現出不同程度的腦萎縮，并且在同一功能區域發生突變。GPX4吉恩。這些結果隨后被用于小鼠和從SSMD患者皮膚細胞中培養的實驗室腦細胞中的進一步研究。

慕尼黑亥姆霍茲代謝與細胞死亡研究所所長、細胞生物學家馬庫斯·康拉德將GPX4酶比作一塊沖浪板。

“它將鰭浸入細胞膜，沿著內表面滑行，并迅速解毒過氧化脂。”他解釋.

但當這件事特別時GPX4有突變存在，板尾缺失。這意味著酶沒有固定在膜上，無法保護神經元。

實驗室培養的神經元源自干細胞其中SSMD患者對鐵塊狀腐敗尤為敏感。用化學化合物阻斷小鼠和實驗室培養細胞的鐵塊狀死似乎能減緩神經死亡。

“我們的數據表明，鐵剝蝕癥不僅是副作用，還可能是導致神經元死亡的驅動力。”他說Svenja Lorenz，慕尼黑亥姆霍茲的細胞生物學家。

“直到現在，癡呆癥的研究通常集中在大腦中的蛋白質沉積，即所謂的淀粉樣β斑塊。我們現在更加重視細胞膜的損傷，正是這些損傷導致了這種退化的啟動。”

癡呆癥通常被認為是老年人的疾病，但在某些悲慘情況下，認知衰退與記憶問題有關可以更早開始在生活中。兒童癡呆這是一種罕見的腦部疾病，會導致記憶力減退和混亂，基因組研究將其與100多種兒童罕見疾病聯系起來。

調查此類悲劇案例為科學家提供了關鍵的見解，了解神經退行性疾病如何發生以及如何應對。

“我們花了近14年時間，才將一種尚未被識別的單一酶中一個尚未被識別的小結構元素與一種嚴重的人類疾病聯系起來。”他說康拉德。

“像這樣的項目生動地展示了為什么我們需要長期資金支持基礎研究和國際多學科團隊，才能真正理解癡呆癥和其他神經退行性疾病等復雜疾病。”

該研究發表于細胞.

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